Дисертаційна робота присвячена розробці раціональних методів цілеспрямованої функціоналізації тривимірних молекулярних платформ амінокаліксаренів та амінотіакаліксаренів біорелевантними угрупованнями, дослідженню просторової будови, фізико-хімічних властивостей (зокрема процесів самоасоціації) і вивченню біологічної активності in vitro та in vivo синтезованих сполук. В результаті проведення дисертаційного дослідження були розроблені препаративні методи синтезу ді-, три- та тетра-заміщених на верхньому вінці амінокаліксаренів і амінотіакаліксаренів із гідроксильними та алкоксильними групами на нижньому вінці макроциклу, які були використані як вихідні сполуки для отримання біорелевантних азотовмісних похідних. Методи синтезу полягають у регіоселективному або тотальному /исо-нітруванні шреда-бутилкаліксаренів азотною кислотою та нітруванні незаміщеного тіакаліксарену діоксидом азоту з подальшим відновленням отриманих нітропропохіднйх. Вивчена конформаційна поведінка синтезованих амінокаліксаренів та амінотіакаліксаренів. Розроблені нові препаративні методи синтезу та створено мінібібліотеку поліамідокаліксаренів для проведення біологічних досліджень і визначення взаємозв’язків структура - активність. Поліамідокаліксарени були синтезовані в одну стадію ацилюванням амінокаліксаренів карбоновими кислотами за наявності конденсуючих агентів: карбодіімідів та карбонілдіімідазолу. Взаємодією аміно(тіа)каліксаренів з ангідридами оцтової та трифторооцтової кислот було синтезовано ряд структурних аналогів парацетамолу. Розроблені методи синтезу каліксарен-біс-арил(гетарил)амінофосфонових кислот та їх моноетилових естерів. Методи засновані на взаємодії імінокаліксаренів із натрієвою сіллю діетилфосфіту або фосфорилюючою системою діетилфосфіт/дшопропілетиламін/триметилхлоросилан та наступному видаленні однієї або двох етильних груп у фосфонатному фрагменті відповідно бромідом літію або системою бромотриметилсилан/метанол. В отриманому ряду макроциклів варіювали природу ароматичного замісника, кількість та взаємне розташування амінофосфонових фрагментів і ліпофільно-гідрофільний баланс молекули. Реакцією амінокаліксаренів та амінотіакаліксаренів із /V-сульфонілімідоїл- хлоридами синтезовані похідні, які містять дві (дистальні та проксимальні), три та чотири сульфоніламідинові групи на верхньому вінці макроциклу і різноманітні комбінації гідроксильних та алкоксильних замісників на нижньому вінці. Ацилюванням амінокаліксаренів ацил- та сульфонілізоціанатами в одну стадію з препаративними виходами отримані конусоподібні макроцикли, модифіковані двома (дистальні та проксимальні позиції), трьома та чотирма Л'-ацил(сульфоніл)- карбамідними групами на верхньому вінці та гідроксильними і алкоксильними (алкіл: СЗ, С8, С12, С16) групами на нижньому вінці. Згідно з даними спектрів ЯМР, синтезовані макроцикли перебувають у розчинах у конусоподібній конформації із ^«-орієнтованими фармакофорними групами на верхньому вінці макроциклу. Розроблені методи синтезу полікатіонних амфіфільних каліксаренів, які містять на периферії верхнього вінця конусоподібного макроциклу різноманітні за природою функціональні групи (ОН, NH2, СН=0, СН2С=СН), в тому числі здатні до клік- реакцій. Методи полягають у реакції конусоподібних тетракіс- хлорометилтетраалкоксикаліксаренів із заміщеними метилдіалкіламінами та N- заміщеними імідазолами. З використанням флуоресцентних зондів та комплексу фізико-хімічних методів (лазерна кореляційна спектроскопія (ЖС), трансмісійна електронна мікроскопія та інші) досліджена самоасоціація амфіфільних каліксаренів у водних розчинах і встановлено, що з ростом довжини алкільних груп (СЗ, С6, С8, С12, С16) зменшується критична концентрація міцелоутворення, яка досягає значень, менших 1 мкМ. Також показано, що в залежності від довжини алкільних груп нижнього вінця утворюються міцели та везикули з розмірами 4-8 нм та 18 і 140 нм відповідно. Також було показано, що у міцелярних самоасоціатів з периферійними аміногрупами значення ККМ змінюється в залежності від pH середовища. Розроблено методи синтезу флуоресцентних органічних наночастинок, які полягають у клік-реакціях діазидопохідних ціанінових барвників із каліксареновими міцелами, що містять на поверхні реакційноздатні ацетиленові групи. Синтезовані наночастинки з СуЗ-групами мають діаметр 7 нм та є в два рази яскравішими за комерційні кадмій-селенові наночастинки QD-585, які використовують як біомаркери. Результати проведених біологічних досліджень синтезованих азотовмісних каліксаренів свідчать про їх високу активність in vitro та in vivo. Зокрема показано, що при взаємодії з ДНК ієрархічно утворюються стабільні позитивно заряджені частинки з діаметром (при використанні плазмід) в межах 50-65 нм. Ці наночастинки проникають всередину клітин та у комплексі з DOPE демонструють трансфекцію до 83% клітин, що вище, ніж у комерційних агентів. До того ж міцели амфіфільних каліксаренів володіють помірною цитотоксичністю та низькою гострою токсичністю (LD50 400-800 мг/кг ваги). Продемонстровано здатність флуоресцентних каліксаренових наночастинок проникати всередину клітин і маркувати (вибірково забарвлювати) її компартменти. Ці наночастинки можуть бути використані як зонди у цитологічних та гістологічних дослідженнях та як векторні сполуки в тераностиці. Показано, що тетракатіонні тетрапропоксикаліксарени є ефективними антибактеріальними сполуками з МІК 9-45 мкМ. Згідно з результатами in vivo досліджень, встановлено, що ацил- та сульфонілкарбамідокаліксарени володіють стійким пролонгованим гіпоглікемічним ефектом і знижують концентрацію глюкози в крові до 55% (сульфонілсечовини) та 40% (ацилсечовини) від початкового рівня. Встановлено залежності між структурою сульфоніламідино(тіа)каліксаренів і каліксарен-амінофосфонових кислот та їх інгібуючим впливом на Ca2+,Mg2+-ATO- залежну і №+,К+-АТФ-залежну помпи плазмалеми міометрію і показано, що тетрасульфоніламідинотіакаліксарен є ефективним (І0.5 9.4 мкМ) та селективним інгібітором Ca2*,Mg2+-AT Ф-залежної помпи, а діоктилоксикаліксарен-1,3- діамінофосфонова кислота інгібує активність №+,К+-АТФази плазмалеми міометрію з І0.5 ~ 0.039 мкМ, що у 500 раз ефективніше за природний інгібітор - кардіоглікозид Уабаїн (Строфантин). В результаті in vivo досліджень антиексудативної дії низки каліксаренових аналогів парацетамолу встановлено, що біс-трифтороацетамідокаліксарен зменшує набряк на 94% і значно перевищує референс-препарат диклофенак натрію.

• Родік Роман Васильович (хімічні науки)

  Якщо, ви не знайшли інформацію про автора(ів) публікації, маєте бажання виправити або відобразити більш докладну інформацію про науковців України запрошуємо заповнити "Анкету науковця"